Д-р Грегъри Хаус (Хю Лори) е лишен от обноски и дори не би говори с пациентите си, ако не се налагаше понякога да измъкне информация от тях, за да постави правилната диагноза. Обсебен от постоянната си физическа болка в единия крак, поради което използва бастун, д-р Хаус е винаги прекалено критичен и безмилостно откровен. Хаус не зачита обществените и личните морални норми, а поведението му почти винаги е антисоциално. Като специалист по инфекциозни заболявания, той притежава безупречен инстинкт, неконвенционално мислене и брилянтни диагностични способности, които са допринесли за изграждане на имиджа му като лекар, към който се отнасят с голяма доза уважение. Медицинските случаи, с които се занимава д-р Хаус, не могат да бъдат обяснени и решени от други лекари. Затова той е събрал елитен екип от млади медицински експерти, които му помагат в усилията за решаване на диагностичните загадки.

В петия сезон доктор Грегъри Хаус е прекалено притеснен за приятеля си Уилсън и остава екипа си без инструкции. Това заплашва да се отрази лошо на пациентка в тежко състояние, докарана до него от натоварен работен график и взискателен шеф. Хаус ще трябва да разгадае пет случая на мистериозна смърт на пациенти с присадени органи, които обаче не умират заради отхвърляне на трансплантантите, както и да убеди сам себе си да иде на погребението на собствения си баща. На него ще се падне и случай с пациент, който има черни петна в паметта си и вероятно ключът за мистерията е в ръцете на неговата дъщеря. Докторът дори ще се опита да даде любовни съвети на Камерън и Чейз, докато се справя със случай на агорафобия.